日本人が花粉症から解放される!?「舌下免疫療法」の作用メカニズム解明に迫る

根本的に花粉症を治療することができるといわれる「舌下免疫療法」。
千葉大学により、不明だったこの治療の作用メカニズム解明のヒントになる現象や分子の発見についての研究結果が発表されています。
花粉症だけでなく、他のアレルギー治療にも応用できるかもしれない新たな知見も得られたということで、この記事では興味深い研究結果とそれを可能にした研究手法についてご紹介します。

アレルギー症状が引き起こされるメカニズム

「舌下免疫療法」の話に入る前にまず、簡単にアレルギー症状が起きるメカニズムに触れておきます。
私たちの血液の中には免疫に関わる細胞が多く含まれています。それらの細胞は本来、ウイルスや細菌、寄生虫など、病気の原因となるものに対して反応し、私たちの身体を守るために存在しています。しかし、この免疫に関わる細胞たちがアレルゲン（アレルギー症状を引き起こす原因物質：例、花粉・ハウスダスト等）に誤って過敏に反応してしまうことでアレルギー症状が起きます。 アレルゲンが身体に侵入すると、まず樹状細胞やマクロファージがアレルゲンを細胞内に取り込み（「貪食」と言います）、アレルゲンの一部を自分の表面に“旗”のように表示します（他の免疫細胞にアレルゲンの情報を「提示」する様から、このような細胞を「抗原提示細胞」と呼びます）。

抗原提示細胞はナイーブT細胞を活性化させ、Th2細胞へと分化させます。そしてTh2細胞は、抗体をつくるB細胞を刺激すると同時に、抗原提示細胞からもらったアレルゲンの情報を受け渡し、アレルゲンに対する抗体をつくらせます。B細胞から出された抗体は肥満細胞の表面に付着します。
この状態の身体にアレルゲンが入ってくると、肥満細胞の表面の抗体にアレルゲンが結合し、肥満細胞からヒスタミンが放出されます。ヒスタミンが身体のいろいろな細胞にあるヒスタミンの受容体に結合することで、鼻のムズムズ感や鼻みず、目の痒みや目の充血など様々なアレルギー症状が起きることになります。

花粉症に限らず何らかのアレルギーを有する人は、アレルギー症状を起こすこの一連の流れの中で最上流に位置するTh2細胞が増えていると言われています。アレルギーを抑える薬は、肥満細胞からのヒスタミンの放出を抑えるか、もしくはヒスタミンがヒスタミンの受容体に結合するのをブロックする作用により症状を軽減します。つまり、アレルギー症状を起こす最後の段階に効くのみということで、まさに「対症療法」そのものということになります。

※一般向けサイトの解説では、本稿で取り上げているナイーブT細胞や、抗原刺激を受けて分化したTh2細胞をまとめて（総称として）、「ヘルパーT細胞」と記載されている例も多く見られます。

花粉症体質を改善する「舌下免疫療法」とは？

「舌下免疫療法」に話を戻します。
花粉症に悩まされている日本人の多くは、花粉症の時期になると病院で薬を処方してもらったり、ドラッグストアで市販薬を購入したりと、何らかの薬のお世話になっているのではないでしょうか。しかし、それらは先ほど述べたように、症状を抑えるだけの対症療法のため、薬剤が効いている時間は症状が治まりますが、数時間～1日経つとまた症状が現れてしまい、症状を抑えるために再び薬を服用しなければいけません。基本的にアレルギーとの付き合いは非常に長い期間、医薬品のお世話になる必要があります。アレルギーを抑える薬の多くは眠気等の副作用の問題もありますし、毎日服用する煩わしさもあります。それらの煩わしさを解消するために、根本的な体質改善を望む患者さんも多くいらっしゃいます。
そして、花粉症に対して根本的な体質改善を目指す治療法が開発されました。この治療法は「舌下免疫療法」と呼ばれ、日本では2014年から保険適用となっています。

舌下免疫療法とは？

舌下免疫療法とは低濃度のアレルゲンを繰り返し直接体内に摂取し、徐々に身体を慣らすことで、アレルギー反応が起きない身体にするアレルゲン免疫療法のひとつです。毎日、投薬する必要がありますが、通院せずにできる根本的な体質改善を促す治療法です。

アレルゲン免疫療法は、臨床的に100年以上前から効果があることは認められていましたが、なぜ効果を発揮するのかが明らかではありませんでした。また、効果が出る患者さんとそうでない患者さんがいることや、投薬をやめても効果を維持できるほどの体質改善までには3年ほどかかることから、途中で治療を断念する患者さんも少なくありません。そのため、投与期間を短くする方法や治療効果の有無を予測する方法の開発が望まれています。

舌下免疫療法の作用メカニズムを明らかにすることは、これらの課題を解決する手掛かりになるばかりでなくアレルギー疾患の「症状」の解明自体にもつながります。そうした背景から千葉大学大学院耳鼻咽喉科・頭頚部腫瘍学の研究グループは、舌下免疫療法の作用メカニズムの解明を目指した研究を実施し、治療効果を予測するバイオマーカー（薬が効くか効かないかを事前に判定するための指標）を見つけることに成功しました。舌下免疫療法の作用メカニズム解明のヒントにもなるとして、その研究成果が話題となっています。

研究結果－舌下免疫療法が効いた患者の血液には、ある細胞が豊富に存在

今回の研究では、7名の患者に舌下免疫療法を施したあとの血液を分析しました。その結果、治療効果が得られなかった患者の血液と得られた患者の血液には明らかな違いがみられました。どんな違いがあったのでしょうか？

治療効果のあった患者とそうでない患者の血液内の細胞の違い

治療効果が得られなかった患者の血液にはTh2細胞が多く、治療効果が得られたグループではTh2細胞が減少していたことが分かりました。また、免疫細胞の中には過剰に働く免疫細胞を抑制する働きをもつ制御性T細胞も存在しますが、治療効果が得られたグループではそうでなかったグループと比較してこの制御性T細胞が増加していたことも分かりました。さらに、治療効果が得られた患者さんのTh2細胞が制御性T細胞へ変化している可能性が見出されました。

このことから、舌下免疫療法を行うことによりアレルギー症状を引き起こすTh2細胞が徐々にアレルギーを抑制させる制御性T細胞へと変化することで、症状が軽減される可能性が示されました。このTh2細胞から制御性T細胞への変化は、治療効果が得られた患者さんのみに確認できた事象であり、さらにこの患者さんの血液サンプルをより詳しく解析した結果、「マスキュリン」という因子が発現・増加していることが判明しました。このマスキュリンという因子が、Th2細胞から制御性T細胞への変化を促す鍵であることが分かったのです。

今後の展望

今回の研究では、治療前と治療開始1年後の血液サンプルを採取し、解析しました。治療効果が得られる患者さんは、開始後どの程度の期間でマスキュリンが発現してくるのか、発現量と治療効果の相関性はあるのか、といった点が今後明らかになれば間違いなくバイオマーカーとして役立つはずです。また、マスキュリンの増加がTh2細胞から制御性T細胞への変化に関与しているのであれば、花粉症に限らず他のアレルギー患者さんに対してマスキュリンの増加を促してやることで全ての症状軽減につながることも考えられます。

舌下免疫療法の作用メカニズム解明に活躍するシングルセル解析とは

今回千葉大学が研究で使用したのはシングルセル解析という手法です。一細胞レベルで遺伝子発現やゲノムDNAの状態を解析することができるため、生命科学の研究方法として大きな注目を浴びています。これまで多く用いられてきた解析手法はバルク解析と言い、すべての細胞を一纏めにして平均値をとらえる手法です。それに対してシングルセル解析では細胞1個1個を分離して別々に解析することが可能なため、同種の細胞であってもそれぞれに個性があることやこれまでの手法では見つけられなかった新しい細胞種の発見につながることなどが期待されています。例えば、抗がん剤が有効な細胞と抵抗性を示す細胞の遺伝子発現の違い、どの細胞にどのような薬剤抵抗性遺伝子が発現しているかといった解析も可能です。

シングルセル解析は、iPS細胞を利用した再生医療分野でも活用されています。iPS細胞は、目的の組織に培養したのちに患者に移植しますが、培養の過程で稀にがん化してしまう細胞があります。シングルセル解析はがん化する可能性のある細胞を高い精度で見分けることができ、かつ経時的な細胞変化も解析可能であるため、どの段階で異常をきたしてしまったのかについても知ることができます。

また、数理学的手法を用いることで、シングルセルデータの有する情報を、細胞ごとの分析から組織へと拡大した解析を行うこともでき、様々な生命現象や疾患メカニズムの解明に役立つと期待されています。

現時点では、シングルセル解析を行うには多大な費用が掛かりますが、今後普及していきコストも下がることで、これまで以上に生命科学研究の進展が加速することでしょう。

リケラボ編集部より

これまでの花粉症対策は対症療法が主流でしたが、今回の千葉大学の研究で舌下免疫療法の作用メカニズム解明へのヒントとなる新たな因子マスキュリンが発見されました。これにより、手軽で効果の高い根本的な治療法の確立に一歩近づいたことは間違いなさそうです。アレルギー症状は、QOLに大きく影響を与えるだけに、今後の研究の進展が楽しみですね！

リケラボ編集部

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